La plateforme Module X de la société est une technologie exclusive qui permet à Allostera de développer en moins de 90 jours des AllostéramèresMC qui pourront être désignés comme produits candidats. Ces molécules sont formées de petits peptides, tous à base d'acide aminés D, leur conférant une puissance (IC50 <5nM), une spécificité et une activité à la fois dans les modèles cellulaires et animaux ainsi qu'une stabilité dans le tractus gastro-intestinal.De plus, le processus de fabrication associé à ce type de molécule est bien maîtrisé (généralement par synthèse peptidique en phase solide).

Le processus du Module X

Parfois, les AllostéramèresMC présentent une biodisponibilité orale intrinsèque. Ainsi, les peptides actifs peuvent être ciblés en fonction de leur activité orale. Le processus utilisé avec le Module X d'Allostera (brevet en instance) comprend les étapes suivantes : (i) cartographier la structure tridimensionnelle du récepteur cible, (ii) trouver toutes les boucles flexibles externes non intracellulaires (c'est-à-dire qui ne font pas partie de la structure interne), (ii) mouler de petits peptides à la séquence exacte de toutes les boucles (les versions L et D). Ensuite, l'activité et la biodisponibilité orale de ces peptides sont testées. Allostera a obtenu des résultats homogènes en appliquant ce processus à une demi-douzaine de différentes cibles : parmi les 10 à 20 peptides synthétisés à partir des différentes boucles d'une cible donnée, une proportion de 30 à 50 % d'entre eux a présenté une activité satisfaisante et, dans presque tous les cas, au moins un ou deux peptides présentent un effet à l'échelle nanomolaire dès le premier criblage.

Mécanisme proposé (voir animation)

Puisque la plupart des récepteurs oscillent entre deux ou plusieurs états fonctionnels (par exemple un état d'activation ou de désactivation du signal), il semble que les boucles externes des récepteurs changent au fur et à mesure que la molécule se replie pour adopter différentes configurations. Ainsi, les dernières recherches sur la liaison aux ligands ont permis d'établir qu'un ligand naturel ne modifie pas la conformation d'un récepteur. En fait, son rôle est plutôt de stabiliser le récepteur dans un état d'activation du signal.

L'hypothèse qui sous-tend l'activité d'un AllostéramèreMC antagoniste soutient que la molécule agit de façon similaire mais en produisant l'effet inverse : il stabilise le récepteur dans un état de désactivation du signal. Il y parvient en se moulant à la structure du récepteur, au même point de liaison que la boucle naturelle interagissant normalement avec une région de ce récepteur, mais à un moment où la boucle naturelle ne peut se lier; par exemple lorsque le récepteur est dans le processus de migrer vers un autre état. Pour cette raison, il semble que les AllostéramèresMC ont la capacité de moduler l'état de signalement d'un récepteur. C'est-à-dire, un AllostéramèreMC sera qualifié d'antagoniste ou d'antagoniste partiel (donc un "modulateur allostérique négatif") lorsqu'il désactive le signal émis par un récepteur, empêchant celui-ci de revenir à un état d'activation du signal. Inversement, lorsqu'un AllostéramèreMC active le signal du récepteur, il sera qualifié de "modulateur allostérique positif", car il accroîtra l'intensité du signal en présence du ligand. Au moment du criblage, environ un AllostéramèreMC actif sur dix est un potentialisateur.

Avantages de la modulation allostérique

Puisque le site de liaison d'un AllostéramèreMC est conçu pour être différent de celui du ligand naturel (donc par définition un site allostérique), il ne nuit presque pas à la liaison du ligand naturel, mais affecte uniquement l'état du signal. Il en résulte un inhibiteur non compétitif avec le ligand naturel (ou « allostérique »). L'agent qui en découle bloquera le signal, même en présence d'une forte densité de ligands naturels. L'efficacité des AllostéramèresMC pourrait reposer en grande partie sur ce facteur, surtout à l'égard de récepteurs qui réagissent à de fortes concentrations locales de ligands naturels ou de cytokines dans le corps (tel le récepteur IL-1). La modulation allostérique présente également l'avantage de pouvoir contrôler certains signaux sans en affecter d'autre, une caractéristique nommée « sélectivité pharmacologique ».

Le succès du Module X

Allostera a mis à l'épreuve la technologie Module X pour concevoir des AllostéramèresMC compatibles avec sept différentes cibles et a obtenu un taux de succès remarquablement constant. La société projette également de continuer ses activités de criblage d'AllostéramèresMC présentant une activité orale intrinsèque. La plateforme Module X a servi à constituer l'actuel portefeuille de produits d'Allostera et la société estime qu'elle continuera de produire de nouveaux médicaments candidats axés sur des cibles validées et très recherchées afin de capturer la composition de matière entourant ces cibles.